Co to są leki biologiczne biorównoważne, biopodobne?

Szkolenie dotyczące leków biologicznych biorównoważnych. 

W części pierwszej tego szkolenia poruszone zostaną następujące kwestie: 

• Co to są leki biologiczne biorównoważne 
• Z czego wynika zmienność leków biologicznych 

Zgodnie z aktualną wiedzą lek biologiczny biorównoważny (inaczej lek biopodobny, z języka angielskiego biosimilar) jest lekiem biologicznym, który jest rejestrowany i wprowadzany na rynek po wygaśnięciu patentu na istniejący już na rynku lek oryginalny, referencyjny.  

Lek biologiczny biorównoważny odpowiada skutecznością i profilem bezpieczeństwa istniejącemu na rynku lekowi referencyjnemu.  

Niewielkie różnice pomiędzy zatwierdzonym lekiem biologicznym biorównoważnym i lekiem referencyjnym nie mogą i nie mają wpływu na skuteczność ani bezpieczeństwo terapii.  

Lek biologiczny biorównoważny jest wysoce podobny do istniejącego leku referencyjnego.  

Co to oznacza? Jeżeli substancja czynna jest białkiem, lek biologiczny biorównoważny i lek referencyjny muszą zawierać to samo białko (tj. tę samą sekwencję aminokwasów) o tej samej strukturze trójwymiarowej, przestrzennej białka. 

Dlaczego? Otóż sekwencja aminokwasów i struktura przestrzenna białka to główne czynniki określające aktywność biologiczną białka, która musi być taka sama w przypadku leku biologicznego biorównoważnego i leku referencyjnego. 

Ponieważ istnieje zmienność biologiczna białek, nawet kolejne serie tego samego leku biologicznego nie są względem siebie identyczne. Niewielkie różnice odnoszą się przede wszystkim do modyfikacji potranslacyjnych. 

Niemniej jednak, dla bezpieczeństwa terapii, jeszcze na etapie rejestracji leku proponowany lek biologiczny biorównoważny musi wykazać, że specyficzne dla danej molekuły krytyczne atrybuty jakości produktu referencyjnego zmieściły się w odpowiednim, wyznaczonym zakresie. Krytyczny atrybut jakości to taki, którego istotna zmiana może mieć wpływ na aktywność biologiczną leku, na jego skuteczność, immunogenność i bezpieczeństwo. Przykładem krytycznego atrybutu jakości jest np. stopień glikozylacji białek.  

Zmienność jest naturalną cechą wszystkich organizmów żywych. Tłumacząc to zjawisko w biotechnologii, czasami używa się porównania białek leków do liści rosnących na tym samym drzewie. Wszystkie liście na drzewie są do siebie bardzo podobne. Często ich kształt jest tak charakterystyczny, że bez problemu jesteśmy w stanie w mgnieniu oka rozpoznać gatunek danego drzewa. Wszystkie liście na drzewie mają też tę samą najważniejszą funkcję fotosyntezy. Jeśli jednak spojrzymy na te liście nieco dokładniej, nie są one całkowicie identyczne, co jednak nie wpływa na ich funkcję i przynależność. Z lekami biologicznymi jest bardzo podobnie.  

Jeśli zmienność jest naturalną cechą organizmów żywych, oznacza to że jest cechą wszystkich leków biologicznych, zarówno biorównoważnych jak i referencyjnych.  

Kolejne serie tego samego leku biologicznego muszą zawierać białka o dokładnie takiej samej sekwencji aminokwasów, jednak z uwagi na naturalną zmienność mogą wykazywać niewielkie różnice mieszczące się w przyjętym zakresie.  

Co bardzo istotne, różnice między lekiem biologicznym biorównoważnym a lekiem referencyjnym są porównywalne do zmienności, jaka może wystąpić między różnymi seriami tego samego leku biologicznego.  

Teoretycznie zatwierdzony lek biologiczny biorównoważny, dla którego wykazano wysokie podobieństwo względem leku referencyjnego może być uznany za właściwie ten sam lek biologiczny co lek oryginalny z nowej serii. 

Jakie są zatem szczególne cechy leków biologicznych biorównoważnych? 

– Po pierwsze wysokie podobieństwo do leku referencyjnego, 

– po drugie – brak istotnych klinicznie różnic w porównaniu z lekiem referencyjnym 

– po trzecie – zmienność leku biologicznego biorównoważnego musi być utrzymywana w ściśle określonych granicach 

– i po czwarte – dla leków biologicznych biorównoważnych i referencyjnych obowiązują takie same rygorystyczne normy jakości, bezpieczeństwa i skutecznośći.  

Poza naturalną zmiennością, na zmienność leków biologicznych wpływać mogą zmiany procesu wytwórczego, czyli zmiany produkcyjne. Z uwagi na ciągłość procesów produkcyjnych, zmian takich nie sposób uniknąć. Im dłużej lek jest na rynku, tym więcej takich zmian produkcyjnych ma miejsce. Odnosi się to do wszystkich leków biologicznych. Typy zmian produkcyjnych klasyfikowane są ze względu na ich rodzaj, a także na ryzyko jakie potencjalnie ze sobą niosą. Ryzyko w odniesieniu do wpływu na strukturę i aktywność białka leku.  

Dla bezpieczeństwa terapii, zmiany produkcyjne muszą być ściśle monitorowane. Wiąże się to z koniecznością przeprowadzania badań porównawczych, których celem jest sprawdzenie, czy lek po zmianie jest porównywalny do leku przed zmianą. Zakres badań wymagany po zmianie jest uzależniony od przewidywanego jej wpływu na jakość, bezpieczeństwo i skuteczność leku. W przypadku zmian wysokiego ryzyka konieczne może okazać się przeprowadzenie dodatkowych badań przedklinicznych a nawet klinicznych i złożenie ich do Europejskiej Agencji Leków do oceny.  

Na przedstawionej grafice pokazano ile zmian produkcyjnych wysokiego ryzyka miało miejsce od momentu rejestracji leków w przypadku 3 wybranych  inhibitorów TNF alfa. Im dłużej lek jest na rynku, tym więcej przechodzi zmian. Zmiany produkcyjne dotyczą zarówno leków biologicznych biorównoważnych jak i referencyjnych.  

Co istotne, nie ma powodów, aby zakładać, że zmiany produkcyjne porejestracyjne spowodują różnice pomiędzy lekami referencyjnymi i  biorównoważnymi w praktyce klinicznej.  

Jakie są zatem szczególne cechy leków biologicznych biorównoważnych? 

– Po pierwsze wysokie podobieństwo do leku referencyjnego, 

– po drugie – brak istotnych klinicznie różnic w porównaniu z lekiem referencyjnym 

– po trzecie – zmienność leku biologicznego biorównoważnego musi być utrzymywana w ściśle określonych granicach 

– i po czwarte – dla leków biologicznych biorównoważnych i referencyjnych obowiązują takie same rygorystyczne normy jakości, bezpieczeństwa i skuteczności.